日本专家谈“数理糖尿病”之③：是什么机制决

2020-06-24 20:57分类：专家阅读：

之前，我们用“数理糖尿病”解释了“HbA1c反映的是什么时候的血糖?”虽然说，HbA1c反映了最近4个月的血糖，但其贡献率随时间而异。前一个月血糖为50%，再前一个月为25%，再之前的2个月为25%.(如图1所示)HbA1c和过去血糖的关系是基于住院患者的HbA1c的变化过程分析出来的结果。

图1 ：HbA1c和过去血糖的关系

仅根据这个分析结果，您是否可以完全了解或者确信HbA1c和过去血糖的关系?每当我看到这样的描述是，我都会有2个疑问。

1、这个结果是否科学?会不会是个巧合?

2、如果结论是正确的，那么它的机制是什么?

如果这两个问题得到了解释，那么HbA1c和过去血糖之间的上述关系就应该是科学的。

HbA1c和过去血糖的关系是糖尿病领域中非常重要的课题，也是将“数理糖尿病”应用到临床的重要问题。接下来，我想从HbA1c的生成和代谢的过程开始分析，重新研究HbA1c和过去血糖的关系。

蛋白质的糖化反应

要理解HbA1c和过去血糖之间的关系，首先整理下蛋白质的糖基化反应。蛋白质是通过肽键脱水缩合的方式与氨基酸结合的。因此，在蛋白质的N端必然会存在一个游离氨基(NH2基)。而且，NH2基不仅存在于N端，还存在于赖氨酸和精氨酸等氨基酸的侧链中。这些游离氨基很容易与血糖结合并引起糖基化反应。如图2 所示。

图2：蛋白质的糖基化反应

糖化反应的第一步就是蛋白质和葡萄糖结合生成醛亚胺。这个反应快速且可逆，处于平衡状态。第二步：醛亚胺经过Amadori (葡糖胺)转位生成ketoamine(铜氨)。该反应缓慢且不可逆。重要的是，这一连串的反应都是非酶反应。因此，ketoamine(铜氨)的生成率仅与蛋白质的种类和浓度，葡萄糖的浓度，温度等主要因素有关，而几乎不受血液中各种物质的影响。

糖化血红蛋白的生成方式

由于血红蛋白也是一种蛋白质，也会发生糖化反应，生成糖化血红蛋白。血红蛋白在N端和赖氨酸的侧链上有游离氨基，在与血液中的葡萄糖结合后生成糖化血红蛋白。测定HbA1c，其实不是测定全部，而是仅测定β链N端结合的葡萄糖，而其与总血红蛋白的比例就是HbA1c。

如果只考虑N端氨基与葡萄糖的结合，糖化血红蛋白的生成反应可以用图3简洁明了的表示。在第1反应中，血红蛋白和血糖反应生成醛亚胺。第二反应中，醛亚胺生成铜氨。在该图的反应式中，将aldimine(醛亚胺)用HbG，ketoamine(铜氨)用GH表示。GH与总血红蛋白的比率就是HbA1c。如果将每个反应的速度常数用k1、k2、k3表示，各种物质的血药浓度用[]显示的话，糖化血红蛋白的生成的方程式显示在图3的下方。t是时间，左边的微分方程式代表单位时间的生成率。

该反应方程式类似一般的化学方程式，但是除了生化学和临床检查领域的专业人士以外，可能不容易被记住。总之，如方程式3所示，糖化血红蛋白的生成率与血红蛋白浓度和血糖水平呈正比。

图3：糖化血红蛋白的生成方程式

接下来，再解释一下决定HbA1c和过去血糖之间关系的红细胞中的糖基化反应。

HbA1c和过去血糖之间的关系

1、当血糖水平恒定时

我们已经知道，糖化血红蛋白的产生率与血糖水平成正比这本身不是什么特别的事情，但是即使仔细检查了HbA1c与过去血糖之间的具体关系，也不容易理解。

我们先假定，血糖水平恒定的最简单情况。血红蛋白由红细胞生成，并释放于血液。刚生成的血红蛋白尚未糖化。在红细胞在人体血液中循环过程中和葡萄糖结合，随着时间的推移，红细胞内的糖化血红蛋白逐渐积累。当红细胞寿命耗尽后，糖化血红蛋白和红细胞一起被人体清除。

该过程用图4来表示。刚刚生成的红细胞中还没有糖化血红蛋白。此时，糖化血红蛋白数值为零. 通常，糖化血红蛋白以每天0.1%的速度生成，如果红细胞中有1000个血红蛋白分子，那每天就生成1个糖化血红蛋白。也就是说，年龄为1天的红细胞中存在1个糖化血红蛋白。第2天就会有2个糖化血红蛋白。随着时间的推移，糖化血红蛋白逐渐生成，并储备在红细胞中。等到了120天时，红细胞中将有120个糖化血红蛋白。此时红细胞寿命将耗尽，糖化血红蛋白被清除。

图4：糖化血红蛋白在红细胞中的生成和代谢